Впервые с автогонками Андретти столкнулся, когда попал в качестве зрителя на Mille Miglia в 1954, где его воображение пленил Альберто Аскари. Постепенно Марио начинает гоняться в серии USAC (конец 1950-х-1994), где становится чемпионом в 1965, 1966, 1969 и 1984 годах, а также одерживает победу в Инди-500 1969 года. Дебют в Формуле-1 состоялся на Гран-при США 1968 года за команду «Лотус», где Андретти с ходу завоевал поул (финишировать не смог из-за проблем со сцеплением). За эту же команду Марио проводит 3 гонки в 1969, но ни в одной не финиширует. Переход в 1970 году в «Марч» кардинально не изменил ситуацию: 4 схода в 5 гонках и один подиум (Гран-при Испании, 3-е место). В 1971—1972 гг. Андретти выступает за «Феррари», где одерживает одну победу (Гран-при ЮАР 1971 года) (8-е место в ЧМ в 1971 году, 12-е — в 1972). В 1973 году Марио не гоняется в Формуле-1, а в 1974 проводит 2 последние гонки сезона за частную команду «Парнелли» (7-е место на Гран-при Канады) Гонщик остается в команде на следующий сезон, завоевывает 5 очков и 14-е место в ЧМ, после чего Парнелли сворачивает свои выступления в Формуле-1, выступая за океаном. Андретти же переходит в «Лотус», где начинал формульную карьеру и гоняется в команде с 1976 по 1980 год. Это был самый успешный период карьеры в Формуле-1 для него: 11 побед, 16 поулов и чемпионский титул в 1978 году (а также 3-е место в 1977). После титула результаты пилота резко упали: единожды он поднимался на подиум в 1979 году (Гран-при Испании), в 1980 и вовсе было завоевано лишь одно очко на последнем этапе сезона (Гран-при США-Восток). Марио переходит в «Альфа-Ромео», но лишь один результативный финиш за сезон (4-е место на Гран-при США-Запад) и 17-е место в ЧМ приводят к тому, что это был последний полный сезон для Андретти в Формуле-1. В 1982 году гонщик проводит одну гонку за «Уильямс» (Гран-при США-Запад, сход)и две за «Феррари» (Гран-при Италии, где Марио неожиданно завоевывает поул и финиширует на 3-м месте и Гран-при Лас-Вегаса, сход), получая тем самым последние 4 очка и 17-е место в ЧМ. В формуле-1 гонщик больше не появлялся, выступая в серии CART до 1994 года. После этого выступал эпизодически.